martes, 14 de enero de 2014

Metabolismo de los carbohidratos: La gluconeogénesis y el ciclo del glioxilato

En esta entrada exponemos cómo el cuerpo mantiene
un aporte de glucosa continuo a los tejidos en situaciones
de ayuno. Terminaremos comentando cómo consiguen
glucosa los tejidos vegetales en desarrollo de una semilla
en germinación, que todavía no pueden fotosintetizar.
El nivel de azúcar en la sangre se denomina glucemia. La concentración normal de glucosa es por promedio de 4,5 mM. Los valores de glucosa en sangre en una persona sin problemas metabólicos como la diabetes dependen de la última vez que se comió, pudiendo diferenciar entre tres o cuatro estados: el estado de postabsortivo (después de la ingesta), el estado de ayuno y de ayuno prolongado, y el estado de realimentación. Cuando recién hemos terminado de comer, los niveles de glucosa tienden a dispararse en la sangre (si van por encima de unos valores aceptables definimos el estado de hiperglucemia), y cuando llevamos mucho sin comer, tienden a disminuir (si van por debajo de unos valores aceptables definimos el estado de hipoglucemia). 
 
Los perfiles metabólicos cambian radicalmente de un estado a otro, pero para situarnos, podemos decir que la conclusión es que el nivel de glucosa en la sangre no debe variar por fuera de un rango relativamente amplio, relativamente estrecho. Si hay glucosa de más en la sangre (como en el estado postabsortivo), el cuerpo tiende a absorberla, a gastarla y a almacenarla. Si, en cambio, los niveles de azúcar descienden, el cuerpo reacciona aportándolo a la sangre a través de las reservas. Recordemos que el cerebro es un órgano muy exquisito: si puede, sólo se alimenta de glucosa. Sólo en condiciones de ayuno muy prolongado e inanición, al no tener nada más, puede adaptarse para utilizar los cuerpos cetónicos como fuente de energía, pero un descenso relativamente brusco por debajo de los 40 mg de glucosa por 100 mL de sangre, se considera que la memoria empieza a fallar, se producen mareos, náuseas y, si se continúa bajando un poco más, puede alcanzarse el coma y la muerte.
 
Las reservas de glucosa en el cuerpo humano son, básicamente, el glucógeno del hígado y el glucógeno del músculo. El glucógeno del músculo es utilizado por el propio tejido; el glucógeno del hígado es exportado a la sangre en forma de glucosa. Y cuando las reservas de glucógeno se han agotado, puede tener lugar al gluconeogénesis.

La gluconeogénesis ("generar glucosa de nuevo") es una vía anabólica en la que se obtiene glucosa a partir de precursores más simples como el lactato, el piruvato o aminoácidos glucogénicos como la alanina (que por una reacción de transaminación se convierte en piruvato). Consiste, aproximadamente según el sustrato del que se parta, en diez pasos. Siete de ellos son compartidos con la glucólisis pero al revés, pero los tres restantes corresponden a los parches que se ponen a las tres reacciones irreversibles de la glucólisis, que recordamos que eran:
  1. Fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato por la hexoquinasa.
  2. Fosforilación de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato por la PFK-1.
  3. Desfosforilación del fosfoenolpiruvato a piruvato por la piruvato quinasa.
En estos pasos, la gluconeogénesis difiere de la glucólisis y utiliza sus propias enzimas.

Para recuperar glucosa se parte de intermediarios del ciclo de Krebs así como de aminoácidos que den a su vez intermediarios del ciclo por reacciones de desaminación o transaminación hasta llegar a obtener oxalacetato. El piruvato también se puede convertir directamente en oxalacetato por acción de la piruvato carboxilasa; de convertirse en acetil-CoA como se hace para iniciar el ciclo de Krebs, sus carbonos se perderían en forma de CO2

Todo esto ocurre en la mitocondria (que es donde ocurre el ciclo de Krebs). Sin embargo, la gluconeogénesis ocurre en el citosol: para llevar el oxalacetato al citosol, en realidad, es el malato el que sale por su lanzadera mitocondrial específica. Una vez en el medio intracelular, se oxida a oxalacetato por acción de la enzima málico NADH dependiente.

A continuación, ahora que ya hay oxalacetato libre en el citosol, comienza la fase similar pero no igual a la glucólisis al revés. Para abreviar, sólo vamos a puntualizar las reacciones irreversibles (aunque en el dibujo de la vía aparecen todas indicadas)
  1. La descarboxilación y fosforilación del oxalacetato a fosfoenolpiruvato por la PEP carboxiquinasa.
  2. La desfosforilación de la fructosa-1,6-bisfosfato por la FBPasa-1
  3. La desfoforilación de la glucosa-6-fosfato por la G6Pasa
El resultado es glucosa libre para exportar. Es un proceso energéticamente caro, ya que consume muchos enlaces fosfato por una sola molécula de glucosa ganada. Si partimos del piruvato, la ecuación queda:
2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 (NADH+H+) + 4H2O ----> glucosa + 4ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+

Claramente, no es la inversa de la ecuación de la glucólisis
glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ ----> 2 piruvato + 2 ATP + 2 (NADH+H+) + 4H2O


La gluconeogénesis y la glucólisis están reguladas de forma recíproca para que no se produzca el efecto despilfarrador que supondría su funcionamiento simultáneo. ¿Para qué degradar y producir glucosa al mismo tiempo si con eso sólo perdemos energía?

De forma simplificada, las enzimas implicadas se regulan de esta manera:
  • La hexoquinasa (glucolítica) es inhibida alostéricamente por niveles altos de glucosa-6-fosfato (su producto final) y requiere ATP y Mg2+
  • La piruvato quinasa (glucolítica) es inhibida alostéricamente por niveles altos de ATP.
  • La PFK-1 (glucolítica) es inhibida alostéricamente por niveles altos de ATP y activada alostéricamente por niveles altos de fructosa-2,6-bisfosfato y citrato.
  • La piruvato carboxilasa (gluconeogénica) es activada por niveles altos de acetil-CoA (que a su vez inactiva junto con el ATP la piruvato deshidrogenasa que lo produce).
  • La FBPasa-1 (gluconeogénica) es inhibida alostéricamente por niveles altos de fructosa-2,6-bisfosfato y requiere Mg2+.
  • La PEP carboxilasa está controlada a nivel transcripcional, entre otras cosas, por los niveles de AMPc.
En conclusión, que en la célula, un estado energéticamente alto y un funcionamiento alto del ciclo de Krebs y la síntesis de ácidos grasos (representado, entre otras cosas, por niveles elevados de ATP y citrato en el citosol), se traduce como un ralentizamiento o parón de la glucólisis. Al haber mucha glucosa, las células la captan y la utilizan en su metabolismo energético y/o la almacenan en forma de glucógeno y triglicéridos, y cuando sienten que alcanzan los topes, dicen: "ya es suficiente, de momento no queremos más". Pero si la glucosa falta en el medio, no se produce nueva remesa ATP ni nuevos intermediarios del ciclo de Krebs (acumulándose acetil-CoA) y activándose la vía gluconeogénica. 

La falta de glucosa en el medio sanguíneo estimula que el páncreas produzca glucagón. El glucagón es una hormona peptídica producida por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas que actúa como señal para el cuerpo de que "no hay glucosa", para que los tejidos actúen en consecuencia. Concretamente en el hígado, el glucagón activa, mediante su unión a su receptor, la adenilato ciclasa de la membrana para que produzca AMPc a partir de ATP. El AMPc puede considerarse como un alarmón, que indica a la célula que cambien su metabolismo porque se ha acabado la glucosa; entre otras cosas, el AMPc estimula la expresión de los genes que codifican PEPcarboxiquinasa (por un proceso de regulación de la expresión génica que no vamos a ver en esta entrada).

La insulina, secretada por las células alfa de los islotes de Langerhans, tiene el efecto contrario, pues señala el mensaje contrario: "hay glucosa".

El hígado, como ves, tiene una importancia capital en el metabolismo de los diferentes nutrientes, y los hepatocitos renuncian a utilizar glucosa como fuente de carbono principal (prefieren usar ácidos grasos y cetoácidos) en beneficio de proporcionar glucosa a los demás tejidos en el estado de ayuno a través de la gluconeogénesis, que se hace convirtiendo oxalacetato procedente de diversas fuentes en fosfoenolpiruvato y, de ahí, hacer una especie de parodia de la glucólisis pero con varias reacciones alternativas como consecuencia de que las enzimas glucolíticas que catalizan el paso inverso no permiten la reacción inversa por producir cambios demasiado drásticos en la energía libre durante la transformación. Vemos incluso que el metabolismo de los diferentes nutrientes está interconectado, pudiendo obtener glucosa a partir de aminoácidos, ácidos grasos y esteroles a partir de glucosa y aminoácidos (bueno, acetil-CoA), aminoácidos a partir de glucosa...

Y llegamos al último tramo de la entrada con esta pregunta: ¿se puede obtener glucosa a partir de ácidos grasos?

En humanos (y mamíferos en general), la respuesta es no. Si te pones ciego de cereales integrales y barritas dietéticas pero no consumes la energía que te proporcionan, acabarás ganando grasa en cuanto se llenen las reserva de glucógeno que el cuerpo tiene. Sin embargo, esa grasa va a ser degradada a acetil-CoA y coenzimas reducidas NADH y FADH2 que ingresarán directamente en el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria para producir ATP, pero nunca azúcares debido a que la piruvato deshidrogenasa no puede dar lugar a la reacción inversa ni hay ninguna enzima o ruta en el cuerpo humano que pueda, por lo que durante el ayuno prolongado no sirven para paliar la hipoglucemia. Lo siento.

Sin embargo, sí que existen algunos organismos, en ciertas fases de su vida, que pueden convertir el acetil-CoA derivado del catabolismo de las grasas en glucosa para su crecimiento, y lo hacen mediante una ruta que puede considerarse una especie de copia del ciclo de Krebs pero que se altera para que los carbonos del acetil-CoA no escapen en forma de CO2. Nos referimos al ciclo del glioxilato, que tiene lugar (además de en muchos hongos y protistas) en unos microcuerpos especiales denominados glioxisomas encontrados en las jóvenes plántulas de las semillas en germinación (especialmente en las semillas oleosas, ricas en aceites, como las pepitas de sandía, las pipas de girasol...). La función de esta ruta es suministrar glucosa a la planta que todavía está desarrollándose para fotosintetizar.




Hasta aquí la entrada que queremos dedicar en este blog a la suministración de glucosa por gluconeogénesis.
Espero que la hayas encontrado interesante.
Si quieres saber más consulta la bibliografía utilizada en la sección Sobre el Blog.



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