lunes, 9 de diciembre de 2013

Metabolismo de lípidos: Degradación de ácidos grasos y cetogénesis

En esta entrada vamos a introducir el apasionante mundo
del metabolismo de las grasas.
La grasa corporal es el almacén de energía más grande que tiene nuestro cuerpo. Cuando no hay hidratos de carbono a los que acudir, las grasas (bueno, a partir de ahora los llamaremos triglicéridos) se empiezan a consumir para satisfacer las demandas energéticas mediante la degradación oxidativa de los ácidos grasos.
 
En esta entrada vamos a tratar por qué el cuerpo prefiere almacenar la energía en forma de grasa que en forma de azúcares y qué es lo que sucede cuando el catabolismo de los ácidos grasos va más rápido que el catabolismo de los azúcares.

 
Bueno, antes de nada señalar que grasa no es lo mismo que ácido graso. Los ácidos grasos son cadenas hidrocarbonadas con un grupo carboxilo terminal (lo que los convierte en ácidos) y que, por esta estructura, presentan un comportamiento anfipático ante el agua: la cabeza ácida, cargada negativamente, es capaz de interaccionar con las moléculas de agua (es la parte hidrofílica) y la cola hidrocarbonada, con o sin dobles enlaces (insaturaciones), no (es la parte hidrofóbica). Los ácidos grasos no se encuentran libres en el organismo. Viajan por la sangre unidos a proteínas transportadoras como la albúmina y se utilizan para sintetizar los triglicéridos (que son las moléculas que conforman los aceites y el sebo) y los lípidos de membrana de la familia de los fosfolípidos (también anfipáticos, que es lo que les permite disponerse en forma de bicapa lipídica para constituir la base de todas las membranas celulares de eucariotas y bacterias).
 
En el caso de los animales, y especialmente en mamíferos, el metabolismo lipídico comienza con la digestión de las grasas ingeridas, su transporte sanguíneo a través de lipoproteínas, su almacenamiento en el hígado y el tejido adiposo y su movilización cuando son necesarias para la obtención de energía.
  • La digestión de los lípidos ingeridos en la dieta se produce fundamentalmente en el intestino. Los triglicéridos exógenos son degradados por acción de la lipasa pancreática, secretada al duodeno a través del conducto linfático y activada por la tripsina en presencia de sales biliares y calcio. Los fosfolípidos, por su parte, se degradan mediante fosfolipasas específicas, también sintetizadas en el páncreas y activadas por la tripsina. Las lipasas y fosfolipasas se sintetizan en forma de zimógenos, o proteína precursora a la que para su activación generalmente se requiere que se corte una secuencia (péptido de activación) de su estructura, que cambia y da la forma funcional; la tripsina cumple este papel de tijera molecular.

El resultado son ácidos grasos libres y glicerol. Algunos de estos ácidos grasos liberados son absorbidos por las células epiteliales próximas, mientras que otros (los más grandes y por tanto más insolubles) forman complejos con la albúmina sérica para ser transportados a través de la sangre a células de otras partes del cuerpo. Tras su absorción, el glicerol y los ácidos grasos pueden ser utilizados para obtener energía o, en el tejido adiposo, para volver a sintetizar triacilglicéridos ( o cual no nos incumbe en esta entrada).

Esta degradación de los ácidos grasos tiene lugar principalmente en la matriz de las mitocondrias, aunque también puede ocurrir, con cierto matiz, en los peroxisomas. Esta ruta degradativa se conoce como beta-oxidación y consiste, para un ácido graso saturado activado (esto es, unido a la coenzima A), en cuatro reacciones secuenciales.
  1. Una oxidación dependiente de FAD catalizada por una acil-CoA deshidrogenasa
  2. Una hidratación catalizada por la enoil-CoA hidratasa
  3. Una oxidación dependiente de NAD* catalizada por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
  4. Una tiólisis catalizada por la tiolasa.
El mecanismo está montado de tal manera que se introduce un doble enlace trans entre los carbonos 1 y 2 (o beta y gamma, de ahí el nombre de beta-oxidación); sobre este doble enlace actúa la hidratasa y posteriormente la deshidrogenasa dependiente de NAD* convertirá el grupo -OH en un grupo =O. Una tiolasa corta por acción del grupo -SH de la coenzima A, rindiendo una molécula de acetil-CoA de dos carbonos y un acil-CoA dos carbonos más corto del inicial. Se ve todo más claro con las ecuaciones
Activación de un ácido graso.
Nota: Aunque la enzima hidroliza una molécula de ATP a AMP + PPi, la posterior
hidrólisis del PPi a 2Pi hace que consideremos que se gastan dos moléculas de ATP
2 ATP ---> 2 AMP + 2Pi

Estas cuatro reacciones se repiten de manera secuencial, acortándose la cadena hidrocarbonada en dos carbonos que se van en forma de acetil-CoA hasta la última vuelta, en la que se liberan 2 acetil-CoA.
Harán falta tantas vueltas como número de átomos de carbono tenga la cadena menos uno, ya que en la última vuelta se liberan dos pares. Así, para el balance de energía obtenido a partir de un ácido graso saturado de cadena par como lo es el ácido palmítico (de 16 átomos de carbono de longitud), tendremos que tener en cuenta los coenzimas NADH+H*, FADH2 y acetil-CoA liberados en 16/2-1 = 7 vueltas del ciclo (que se pueden dibujar de acuerdo a la llamada hélice de Lynnen para abreviar). Recordemos que todos estos productos pueden entrar en el metabolismo aeróbico vía cadena respiratoria y ciclo de Krebs, por lo que servirán para producir ATP.
El rendimiento energético teórico del ácido palmítico, a modo de ejemplo, será entonces:
 


Como se puede ver, una sola molécula de ácido palmítico, en teoría, nos puede dar alrededor de 106 moléculas de ATP. Es por esto por lo que las reservas grasas son tan importantes: porque en la misma cantidad, las grasas almacenan mucha más energía que los azúcares.

Ahora bien: no todos los ácidos grasos son saturados, e incluso existen algunos de cadena impar (no muchos, pero existen). Para ello, se introducen modificaciones en esta secuencia de reacciones.

En el caso de un ácido graso insaturado, cuando el mecanismo de acción enzimática alcanza el doble enlace, la acción de una isomerasa determina que el doble enlace se coloque en la posición correcta, a partir de lo que se procederá a continuar con la vía normal.

En el caso de un ácido graso de cadena impar, en la última vuelta no se rendirán dos de acetil-CoA, sino un acetil-CoA y un propionil-CoA. Éste será transformado a succinil-CoA, intermediario del ciclo de Krebs, por carboxilación y diferentes isomerizaciones.
 
Extraemos, como conclusión, que los ácidos grasos aportados por los aceites y los sebos de la dieta (y que se producen en nuestro organismo en respuesta al exceso de carbohidratos, tema que dejaremos para la entrada en la que hablemos de su biosíntesis) almacenan y proporcionan mucha energía durante su catabolismo, debido a que rinden moléculas de acetil-CoA que pueden ingresar en el ciclo de Krebs, sumando NADH+H* y FADH2 a los producidos durante la propia beta-oxidación. Estos (o la mayoría de ellos) cederán sus electrones a la cadena de transporte electrónico, generando el gradiente de protones que utilizará la ATP-sintetasa de la membrana mitocondrial para generar ATP a partir de ADP+Pi.
 
Sin embargo, y esto es muy importante, hay circunstancias en las que el acetil-CoA no ingresa en el ciclo de Krebs. Ocurre en casos de ayuno muy prolongado o de diabetes insulina-dependiente,  en las que no hay aporte de azúcar en las células y, por tanto, los niveles de oxalacetato en la mitocondria son muy bajos. Esto se traduce en un funcionamiento del ciclo de Krebs muy lento. Al mismo tiempo, como no hay glucosa, los ácidos grasos se están catabolizando, produciendo mucho acetil-CoA. Este acetil-CoA debería fijarse, en condiciones normales, al oxalacetato, pero en estos casos en los que la beta-oxidación funciona mucho más rápido que el ciclo de Krebs lo que sucede es que el acetil-CoA se condensa consigo mismo, formando una molécula de acetoacetil-CoA. Esta molécula, fusionándose con otra molécula de acetil-CoA, producirá beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA, que se escindirá por acción de la HMG-CoAasa en acetil-CoA y acetoacetato.
 
 
¿Qué es el acetoacetato? Es uno de los tres compuestos que llamamos cuerpos cetónicos, junto con la acetona (que se produce por descarboxilación no enzimática del acetoacetato) y el beta-hidroxibutirato (que se produce por deshidrogenación por NAD* del acetoacetato).
 
El cerebro es un órgano muy exquisito: si puede, se alimenta sola y exclusivamente de glucosa. Sin embargo, en momentos de extrema necesidad, cuando no tiene nada de glucosa disponible, puede adaptar su metabolismo y aceptar consumir cuerpos cetónicos. Es más, muchos órganos, como el tejido muscular cardiaco, prefiere alimentarse de cuerpos cetónicos de forma normal y cotidiana. Sin embargo, un exceso de cuerpos cetónicos en la sangre produce un descenso importante del pH sanguíneo (fijémonos en sus grupos ácido terminales), lo que se conoce en patología como cetoacidosis.
 
La ingesta de alcohol excesiva o una descompensación producida por diabetes dependiente de insulina mal tratada puede llevar a una acumulación alta de cuerpos cetónicos en la sangre, con consecuencias como vómitos, cefaleas, desmayos, dolores generalizados, etc. etc. El shock hipoglucémico y la cetoacidosis, como te imaginarás, pueden tener consecuencias graves para la vida del paciente si no se le presta atención médica rápida, porque perjudican al metabolismo de todo el cuerpo y, en especial, del propio cerebro. Se puede detectar de forma bastante fácil la presencia de los cuerpos cetónicos porque el aliento del paciente huele a acetona (ésta es exhalada cuando está en exceso).
 
Espero que hayas encontrado interesante esta entrada sobre el metabolismo de los ácidos grasos y la formación de los cuerpos cetónicos en condiciones especiales.
Todo lo que quieras saber sobre ellos está en la bibliografía recomendada en la sección Sobre el Blog.

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