viernes, 15 de noviembre de 2013

Metabolismo de carbohidratos: Vía de las pentosas fosfato

En el proceso catabólico que conocemos como respiración celular, la glucosa en nuestros tejidos es fosforilada a glucosa-6-fosfato y degradada a piruvato vía glucólisis. La mayor parte de este piruvato es oxidado en el ciclo de Krebs para producir ATP, en cuyos enlaces anhídrido de fosfato queda almacenada la energía química de la glucosa degradada. Sin embargo, existen otros caminos posibles para la glucosa-6-fosfato destinados, en último término, a generar productos especiales que la célula necesita.

En esta entrada se trata uno de esos caminos diferentes: la ruta de las pentosas fosfato o ruta del fosfogluconato, vía metabólica alternativa a la glucólisis que nos va a aportar tres cosas:
  1. Formación de NADPH.
  2. Formación de ribosa-5-fosfato.
  3. Conversión de hexosas en pentosas (y viceversa).

Primero vamos a ver las reacciones de la vía y luego hablamos de por qué es tan importante como para que el 30% o más de la glucosa que entra en el hígado se metabolice de esta manera:
 
Para entender la ruta de las pentosas fosfato tenemos que distinguir entre su fase oxidativa y su fase no oxidativa.
 
En la fase oxidativa de la vía de las pentosas fosfato vamos a tener producción de NADPH, un agente reductor muy fuerte (es decir, que tiene tendencia a reducir moléculas, a oxidarse, a ceder electrones). No presenta ninguna dificultad: de glucosa-6-fosfato (formada por la acción previa de una gluco/hexo-quinasa sobre la glucosa, la primera reacción de la glucólisis) se forma un intermediario de tipo lactona por deshidrogenación (el hidrógeno se lo lleva el NADP+, produciéndose una primera molécula de NADPH) y de éste compuesto pasamos mediante una hidratación a 6-fosfogluconato, que sufre también una deshidrogenación rindiendo una segunda molécula de NADPH, ribulosa-5-fosfato y dióxido de carbono.
 
Ha habido reacciones redox, ha habido trasvase de electrones...la glucosa-6-fosfato ha sido oxidada por doble deshidrogenación a ribulosa-5-fosfato... y por eso decimos que ésta ha sido la fase oxidativa.
 


En la segunda fase de la vía de las pentosas fosfato ocurre una interconversión de unos azúcares en otros. La ribulosa-5-fosfato será isomerizada a ribosa-5- fosfato o epimerizada a xilulosa-5- fosfato (por cierto, xilulosa y ribosa son ambos isómeros de la ribulosa, con el matiz de que la xilulosa es un epímero, es decir, que difiere de la ribulosa en la posición de un solo -OH, y la ribosa es un isómero de función; es una aldosa mientras que la ribulosa es una cetosa). A partir de aquí y por combinación se crearán diferentes intermediarios hasta llegar a los productos finales: fructosa-6-fosfato y gliceraldehido-3-fosfato.
Los niveles relativos de NADP* y NADPH son los principales factores que regulan esta ruta y, en concreto, la oxidación de glucosa-6-fosfato a 6-fosfoglucono-alfa-lactona. Si hay mucho NADP* disponible, la reacción de deshidrogenación está favorecida, pero cuando los niveles de NADPH formado empiezan a ser altos, éste compite con la glucosa-6-fosfato por ocupar el centro activo de la G6P-deshidrogenasa, con lo que la vía se ralentiza o directamente se para. Si no hay sustratos para la fase no oxidativa, esta obviamente no tiene lugar.
 
Como hoy me he levantado de buen humor traigo una segunda versión enfrentando la ruta de las pentosas fosfato a la vía de la glucólisis. Como puedes ver en el esquema metabólico, ambas son dos formas distintas de degradar la glucosa-6-fosfato. En la glucólisis obtenemos dos moléculas de ATP y dos moléculas de piruvato por glucosa-6-fosfato degradada y en la ruta de las pentosas fosfato obtenemos dos moléculas de NADPH, dos moléculas de fructosa-6-fosfato y una de gliceraldehido-3-fosfato (que son intermediarios de la glucólisis y puede perfectamente dar piruvato de ser necesario).

Para comprender por qué es importante la ruta de las pentosas fosfato tenemos que pensar en sus productos: ribosa-5-fosfato y NADPH.
  • La ribosa-5-fosfato es la pentosa a partir de la cual se pueden formar ADN, ARN, ATP, NADH, FADH2, etc. Esto quiere decir que sin ribosa-5-fosfato no tenemos material para construir todas estas sustancias de cuya existencia depende todo. Así, en los tejidos con alta actividad metabólica o en crecimiento/reparación, esta ruta proporciona la pentosa sustrato con la que se podrán hacer las coenzimas y ácidos nucleicos necesarios a partir de la glucosa ingerida.
  • El NADPH es un agente fuertemente reductor, que puede ser necesario o bien en las reacciones anabólicas (que son todas reacciones de reducción) o bien para prevenir el daño oxidativo que resulta de la respiración celular: en este proceso es normal que se liberen las llamadas especies reactivas del oxígeno (radicales libres, iones oxígeno, peróxidos como el agua oxigenada...), muy reactivas y que pueden dañar estructuras tales como lípidos, proteínas o el propio ADN. Las células tienen mecanismos para detoxificarse de estas especies reactivas; en los glóbulos rojos (cuya función es transportar oxígeno), por ejemplo, lo que se utiliza es el glutatión reducido, que (entre otras cosas) reduce estos radicales dañinos evitando que reaccionen con las demás sustancias celulares. El NADPH es importante, a su vez, para mantener este glutatión reducido.
En la biosíntesis de lípidos (ácidos grasos, esteroles, hormonas esteroideas...) es necesario el poder reductor que proporciona el NADPH.
  • El gliceraldehido-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato pueden usarse en la glucólisis, o convertirse en glucosa, o usarse en cualquier otra vía en la que sean intermediarios...
Una de las enfermedades hereditarias más generalizadas en todo el planeta es la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la primera enzima de la ruta. Como consecuencia de esta carencia, no se forma NADPH de forma adecuada y, por tanto, los glóbulos rojos no pueden mantener el glutatión reducido, que les sirve de regulador de grupos -SH de las cisteínas de proteínas sanguíneas como la hemoglobina y de escudo contra el daño oxidativo que hemos mencionado. Las personas con esta afección pueden  desarrollar anemia hemolítica, caracterizada por la disminución de glóbulos rojos en la sangre (literalmente se rompen por la fragilidad de su membrana); la vida media de estas células está por debajo de la esperada para los glóbulos rojos sanos (en torno a los 3 meses aproximadamente). Síntomas de esta enfermedad son la fatiga, la disnea o insuficiencia respiratoria o un mayor riesgo de sufrir a largo plazo cálculos biliares o hipertensión pulmonar (al haber menos glóbulos rojos en la sangre, los pulmones se ven forzados a tomar más oxígeno sin posibilidad de aclimatamiento).
 
Curiosamente, ha habido una notable selección natural en los países donde la malaria, causada principalmente por el famoso protozoo parásito Plasmodium falciparium, ha sido una enfermedad endémica. Este organismo se aloja en las células hepáticas y glóbulos rojos del individuo hospedador, pero se ha comprobado in vitro que su desarrollo se inhibe en células deficientes en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; como no se produce NADPH, el glutatión no puede combatir la producción de las especies reactivas del oxígeno, y resulta que este parásito no tolera niveles de estrés oxidativo como los tolera su huésped humano, por lo que acaba muriendo y, en consecuencia, la malaria no aparece.
 

 
La malaria es una enfermedad que afecta a múltiples sistemas del cuerpo incluido el nervioso; su mortalidad es altísima, sobre todo en regiones donde falta atención médica. Por eso, aquellos individuos de las zonas azotadas por la malaria que carecen de G6P-deshidrogenasa son "seleccionados" frente a los que son vulnerables al parásito, que acaban muriendo enfermos. Es así que en muchas zonas del Sudeste Asiático o regiones del África tropical, donde la malaria ha causado millones de muertes al año, un gran porcentaje de la población es deficiente en G6P-deshidrogenasa; pese a ser susceptibles de anemia hemolítica y sus dificultades, el ambiente ha favorecido su resistencia al parásito frente a los que no la tienen.
 
Parece mentira lo brutal que puede resultar un pequeño desvío en la glucólisis y una deficiencia en la primera enzima de la ruta que puede significar el remover poblaciones enteras, ¿verdad?
 
En fin, aquí se acaba la entrada sobre la vía de las pentosas fosfato.
Espero que la hayas encontrado interesante.
No olvides consultar la bibliografía consultada y recomendada en la sección de Sobre el Blog y, por supuesto, informarte en fuentes médicas fiables si quieres saber más sobre la epidemiología y tratamiento de la malaria que no te puedo ofrecer.
 
 
 

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