sábado, 9 de noviembre de 2013

Metabolismo de carbohidratos: síntesis y degradación del glucógeno

Hay una razón de fundamentos bioquímicos de peso por la que los deportistas se atiborran de pasta la noche antes de una competición, y está directamente relacionada con las reservas de glucosa en nuestro cuerpo.

La glucosa es un bien demasiado preciado como para no almacenarla de alguna forma, y si en el citoplasma de una célula cualquiera tenemos gran cantidad de glucosa disuelta, entrará agua por ósmosis y la célula podría llegar a estallar, o, por lo menos, gastaría mucha energía regulando el bombeo de iones para equilibrar las concentraciones. Es así que, en las células animales, la glucosa se almacena polimerizada, esto es, unidades de glucosa se concatenan formando moléculas glucídicas muy grandes (polisacáridos), que no tienen actividad osmótica.

 
Las ramificaciones alfa(1-6) que se dan en la molécula
de glucógeno le dan un aspecto arborescente.


 
En el caso de los animales, el polisacárido de reserva es el glucógeno, compuesto por residuos de glucosa unidos por enlace glucosídico alfa(1-4) y con ramificaciones alfa(1-6) cada 7-11 residuos.
 
Lo más frecuente cuando nos metemos un chute de glucosa en el cuerpo no es que ésta se utilice directamente; lo normal es que se convierta en glucógeno. Cuando aumenten las necesidades de glucosa en la célula, el glucógeno se va desmenuzando residuo a residuo dando glucosa-6-fosfato, que puede seguir la vía glucolítica para formar piruvato, la síntesis de glucosa por desfosforilación o la ruta de las pentosas fosfato.
 
En el cuerpo, los depósitos de glucógeno son relativamente pequeños. Tras aproximadamente unas seis horas sin probar bocado, la gran parte de este glucógeno habrá sido agotado. Se almacena en el músculo y en el hígado, y cumple funciones diferentes en ambos órganos: el glucógeno muscular tiene como papel fundamental proporcionar glucosa-6-fosfato al músculo durante el ejercicio; el glucógeno hepático rendirá glucosa-1-fosfato que luego se convertirá en glucosa-6-fosfato y ésta en glucosa por la glucosa-6-fosfato fosfatasa del hígado y se transportará al músculo a través de la sangre para que la pueda utilizar.
 
Esto todo que estamos contando lleva implícito algo que es importante decir de forma explícita: que hay una regulación muy fina entre la síntesis y la degradación de glucógeno según las necesidades energéticas de los tejidos. Cenarte una pizza un viernes por la noche, verte una peli en el sofá e irte después felizmente a dormir no requiere tanta energía como ver que tu bus está yéndose y pegarte una carrera de 300 m en minuto y medio para alcanzarlo en la siguiente parada (todo verídico, lo prometo, me ha pasado hoy).
En el primer caso, todo el exceso de carbohidrato que no va a ser inmediatamente usado por parte de tus músculos va a ser almacenado en éstos y en el hígado en forma de glucógeno; en el segundo caso, la adrenalina que se libera de forma inmediata en el torrente sanguíneo estimula que el glucógeno no solo deje de sintetizarse sino que además empiece a rendir glucosa-6-fosfato para que se inicie la glucólisis y de ahí a la respiración celular (si hay suficiente oxígeno) y luego la fermentación y ciclo de Cori (cuando se agote el oxígeno en el tejido muscular).
 
Y no vale la idea de comer más carbohidratos para generar así más glucógeno. No señor: la proporción de glucógeno en músculo e hígado está fijada (aproximadamente 2% y 10% en cada caso, aunque como tenemos más músculo que hígado, tenemos más cantidad de glucógeno muscular, claro). En cuanto estas reservas están completas, la glucosa toma un camino totalmente diferente y que tiene lugar casi en su totalidad en el tejido adiposo: se convierte en piruvato y de ahí a acetil-CoA y éste se usa para sintetizar ácidos grasos, que se combinarán con el glicerol y darán triglicéridos, es decir, grasa. El exceso de glucosa siempre se convierte en grasa, y si te preocupa mucho tu peso o tus niveles de grasa siento darte esta noticia, pero los animales no podemos convertir el exceso de grasa en glucosa.
 
Igual es que la deformación profesional que sufro  es demasiado
grande, pero ¿acaso no es esta una imagen genial para ilustrar
el metabolismo del glucógeno y la respiración celular?
(VAMOS RAFAAAAAA!!!!)


 
Una curiosidad es que el entrenamiento físico, como te hace ganar más masa muscular y mejora tu capacidad pulmonar, te permite almacenar más glucógeno y encima utilizarlo aeróbicamente durante más tiempo en una carrera o ejercicio físico prolongado, ya que como hay más músculo, hay más reserva de glucógeno y como hay más oxígeno, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria están activas más tiempo (por lo que se aporta más energía) antes de que el oxígeno en el músculo se agote y empiece a funcionar la fermentación. Los deportistas que se inflan literalmente a espaguetis y macarrones a la noche anterior a una competición lo hacen, lo sepan o no, para llenar sus depósitos de glucógeno. No lo hacen la hora antes de su debut porque sencillamente no le habrían dado tiempo a la maquinaria de formación de glucógeno para formar estas reservas.
 
Tampoco se puede ir a competir o ni siquiera salir a correr con el estómago vacío; si el cuerpo ha consumido toda la glucosa y todo el glucógeno que tenía, tira de las grasas para seguir adelante, que son una gran reserva de energía, aunque es menos directa y por eso se prefiere como segunda opción. El principal problema es que la forma de obtener energía a partir de los ácidos grasos es exclusivamente aeróbica, mientras que los azúcares podemos fermentarlos. Si no hay azúcar para fermentar ni oxígeno con el que degradar los ácidos grasos, el cuerpo simplemente no consigue energía para hacer ejercicio.
 
Después de toda esta charla que espero que hayas encontrado interesante, vamos al asunto clave: ¿cómo se sintetiza y cómo se degrada el glucógeno? y ¿cómo se regulan estos dos procesos?
 
La síntesis es muy fácil de comprender. Consiste en añadir residuos de monosacárido al extremo C4 de una cadena de glucógeno preexistente. Para ello, la glucosa se fosforila a glucosa-6-fosfato y una fosfoglicomutasa la isomeriza a glucosa-1-fosfato. Este es el sustrato que utilizará la UDP-glucosa pirofosfatasa para unirle UTP (uridín trifosfato). De esta reacción resultan dos fosfatos inorgánicos libres y un complejo UDP-glucosa, la forma activada que usará la glucógeno sintasa para añadir este residuo de glucosa al extremo C4 (no reductor) de una cadena de glucógeno preformada, alargándola en un residuo. El UDP se libera en la catálisis.
 

 
 


 
Por si te lo preguntas, en las situaciones en las que hay cero glucógeno, el cebador a partir del cual se empiezan a añadir nuevos residuos se forma por una pequeña enzima llamada glucogenina. En realidad, esta proteína es el centro o corazón de la macromolécula arborescente de glucógeno. La glucógeno sintasa empieza a añadir residuos de glucosa activada hasta que pierde contacto con la glucogenina. Esa es la señal de que las cadenas están suficientemente largas, y se para la elongación. El desgaste de glucógeno acortará las cadenas, por lo que el contacto entre las dos enzimas puede volver a producirse y, por tanto, puede seguir alargándose las cadenas en caso de que haya sustrato disponible y/o la glucógeno sintasa siga estando activada.
 
La degradación es todavía más sencilla: ocurre en una sola reacción, una reacción de fosforólisis (en la que el atacante nucleofílico es el fosfato inorgánico; es el que produce la rotura del enlace glucosídico). Está catalizada por la glucógeno fosforilasa, que rinde glucosa-1-fosfato (que puede convertirse en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa) y una cadena de glucógeno un residuo más corta.
 
 
Lo que probablemente no encuentres tan sencillo es la regulación de estos dos fenómenos. Comentándolo de forma simplificada y bonita, te puedo decir que en ella participan principalmente tres hormonas, es posible y probable que haya más reguladores, pero estas son sin duda las más importantes: la adrenalina, la insulina y el glucagón.
 
La adrenalina y el glucagón inducen la degradación del glucógeno y la liberación de glucosa al torrente sanguíneo; la insulina tiene el efecto contrario, induciendo la entrada de glucosa de la sangre al hígado y el almacenamiento de esta en forma de glucógeno. Esto tiene razón de ser por los efectos que estas hormonas producen a nivel molecular en las células: en su superficie, en la membrana plasmática, las células hepáticas tienen receptores para estas hormonas. La unión de una hormona a su receptor va a desencadenar una cascada de fosforilaciones, como una serie de reacciones en cadena, en el interior de la célula. Los ciclos de fosforilación/desfosforilación actúan como interruptores para las enzimas. Esto da mucho (pero mucho) juego a las células para regular rutas metabólicas con algo tan aparentemente simple como añadir  o quitar un grupo fosfato a la enzima que se encarga de algún paso de esa ruta, de acuerdo a las señales hormonales que ha recibido.
 
La función de las cascadas de señalización es amplificar el mensaje hormonal recibido, ya que las hormonas actúan en pequeñas cantidades y suelen ser degradas muy rápido. Así, aun de vida corta y poca cantidad, una hormona puede producir grandes cambios en el metabolismo y la expresión de genes/síntesis de proteínas.
 
Ahora fosfoprepárate:
 
La unión de glucagón desencadena el funcionamiento de la adenilato ciclasa, que convierte ATP en AMPc (adenosín monofosfato cíclico). Esta producción de AMPc a consecuencia del mensaje hormonal induce la activación de la proteínquinasa dependiente de AMPc (proteínquinasa A), que fosforila la glucógeno sintasa, inactivándola, y la fosforilasa quinasa, activándola. De esta forma, se inactiva la síntesis de glucógeno (al anular la glucógeno sintasa) y se activa su degradación al activar la fosforilasa quinasa, que va a activar la glucógeno fosforilasa-A por fosforilación, que a su vez va a catalizar la fosforólisis del glucógeno para que se desprenda una glucosa-1-fosfato.
 
La insulina, en cambio, activa la acción de las fosfatasas que actúan sobre las enzimas fosforiladas por las proteínquinasas. Así, la glucógeno-fosforilasa-A fosfatasa elimina los grupos fosforilo de las fosfoserinas de la glucógeno-fosforilasa-A fosforilada (y el desfosforilador que la desfosforile buen defosfori...), frenando la degradación del glucógeno.
 
¿Me has fosfoseguido? Te dejo un fosforil-esquema que me enseñó una de mis profesoras de Bioquímica II y con el que entendí el mecanismo que desencadena el glucagón.
 

Además de la regulación hormonal, también hay factores alostéricos: la unión de glucosa a la fosforilasa del hígado inactiva la enzima, por lo que el glucógeno no se moviliza cuando la glucosa es todavía muy abundante. Pero no voy a meterme más con ella; si tienes curiosidad, consulta la bibliografía recomendada en el apartado Sobre el Blog.
 
Hasta aquí la entrada que vamos a dedicar en este blog al metabolismo del glucógeno.
Podríamos hablar mucho más (sobre las enfermedades que provocan los defectos de las diferentes enzimas; profundizar en la regulación...); pero creo que está bien así. Yo no pretendo ser ningún libro de texto.
 
Espero que la hayas encontrado fosfointeresante. La verdad es que el metabolismo de los azúcares nos toca tan de lleno en nuestras vidas diarias aunque no sepamos nada sobre él que estudiarlo es como encontrar el sentido a nuestras dietas.
 

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